當有效擴散係數不再足夠有效

有效擴散係數的魅力，在於它把細小而重複的空間結構壓縮成一個數字。當尺度分離足夠清楚時，我們不必逐層解析每一片快、慢材料，只要解一個係數固定的均質擴散方程，就可能保留宏觀通量與濃度演化。可是，「某個係數是正確的週期極限」與「一塊只含有限數目週期的薄板，在有限時間內已經像極限模型」並不是同一句話。前者是漸近結構，後者則受邊界、瞬態與可接受誤差共同限制。

本研究只問一個狹窄而可否證的問題：在一個合成、無因次、一維、兩端皆為完美吸收邊界的二元週期薄板中，解析調和係數何時能把解析微結構的釋放曲線，以及合成事件時間 $t_{50}$ 與 $t_{90}$ ，保留在預先宣告的容差內？協議在查看答案前固定四個擴散率對比、六個週期數、一種對稱慢–快–慢單元、一個邊界相位、一個時間範圍，以及 adequate、grey、breakdown 三種分類規則。

完整網格有 24 個案例，其中 $\kappa=1$ 的六個案例是均質負控制；真正比較的異質案例有 18 個。調和模型在其中七個案例被判為 adequate、兩個為 grey、九個為 breakdown。對每個非控制對比， $N=1,2,4$ 都是 breakdown；在 $N=8$ 時， $\kappa=10$ 已 adequate，但 $\kappa=100$ 與 $1000$ 仍是 grey；到了 $N=16$ 與 $32$ ，三個對比全部 adequate。這是凍結網格上的經驗分類，不是「十六個週期永遠足夠」的定理。

第二個結果針對早期校準。研究另以解析微結構曲線中 $0.1\le F\le0.5$ 的資料，擬合一個標量 $D_{\mathrm{fit}}$ ，之後才在未參與擬合的後半段檢查誤差。在恰好三個預先定義的見證案例 $(\kappa,N)=(10,1),(100,1),(1000,1)$ 中，早期最大誤差分別只有 $0.752\%$ 、 $0.845\%$ 、 $0.856\%$ ，卻在 held-out $t_{90}$ 產生 $11.11\%$ 、 $12.09\%$ 、 $12.17\%$ 的相對誤差。這證明的是三個固定見證，不是所有經擬合的擴散係數都會失敗。

整個項目只提供單一合成族群的數值證據。它不是均質化失效的普遍定理，不是藥物配方模型，也沒有包含膨潤、侵蝕、降解、結合、溶解、反應、移動界面、非 Fick 傳輸、臨床反應、劑量、療效或安全。文獻審查把研究結論定為 REFRAME，因為週期均質化、微結構解析釋放、連通性、表觀擴散率與有限瞬態偏差都有充分先行工作。這個決定把研究價值放在受控的有限尺度基準，而非提出新的有效係數公式。

基準測試結果

問題	結果	為何重要
測試了甚麼？	一種一維週期慢–快–慢薄板，兩端皆為完美吸收	結果只適用於一種橫向障礙及一個邊界相位。
比較範圍有多大？	$\kappa\in\{1,10,100,1000\}$ ， $N\in\{1,2,4,8,16,32\}$	24 個案例包括六個均質控制及 18 個異質案例。
調和模型何時足夠？	異質案例中 7 adequate、2 grey、9 breakdown	有限瞬態同時受尺度分離影響，不能只看係數。
模式在哪裏改變？	$N=16$ 及 $32$ 時所有對比均 adequate	這是測試網格上的經驗轉折，不是普遍週期數定理。
早期擬合能否預測後期事件？	三個 $N=1$ 擬合在早期合格， $t_{90}$ 卻偏差逾 $5\%$	$0.1\le F\le0.5$ 的貼合不能保證後期準確。
差異是否來自離散誤差？	九項科學檢查及 24 項 refinement 檢查通過	分類差異大於量得的數值離散變化。

「有限尺度 breakdown」與「均質化理論錯誤」必須分開。對宣告的一維週期 cell problem，調和係數正是其解析有效係數。本研究檢查的不是這個極限係數是否成立，而是一個只含有限 $N$ 個週期的瞬態曲線，是否已接近到能通過指定的軌跡及事件容差。breakdown 標籤只表示某個 comparator 跨過某個凍結門檻；它不推翻週期均質化。

文獻為何改變了研究問題

異質聚合物釋放與有效傳輸並非新的組合。Chandrasekaran 與 Hillman 在 1980 年已建立異質聚合物矩陣釋放模型（DOI）。Auriault 與 Lewandowska 把週期均質化、有效擴散係數與實驗連在一起，並強調介質能否被均質化所需的尺度條件（DOI）。Rim、Pinsky 與 van Osdol 則使用三維均質化計算角質層的有效擴散率（DOI）。

直接解析藥物材料微結構亦已有成熟先例。Saylor 等人把藥物–聚合物微結構的演化與釋放動力學耦合，並研究連通性改變（DOI）。Laaksonen 等人為二元矩陣與儲庫型聚合物裝置建立顯式二維 cellular-automata 模型（DOI）。Kimber、Kazarian 與 Štěpánek 把微結構藥片溶解模型、光譜成像與紫外量測放在同一研究框架（DOI）。Barman 與 Bolin 對成像得到的多孔聚合物薄膜擬合三維隨機模型，再評估相應擴散觀測量（DOI）。

另一些研究更直接限制了「單一標量係數」可承擔的解釋。Brandl 等人把獨立量測的水凝膠擴散率與釋放動力學比較，並在部分系統中找到一致性（DOI）。因此，一個誠實 benchmark 必須容許 adequate 結果，不能為了吸引眼球而只尋找失敗。Tabor 等人顯示，在有限且含 inclusions 的聚合物系統中，瞬態有效擴散率可以偏離穩態或無限介質預測（DOI）。Grund、Körber 與 Bodmeier 把表觀擴散率及矩陣藥片釋放連到孔隙率與聚合物 percolation threshold（DOI）。Donovan 等人則以週期均質化預測受阻溶質擴散，並用 Monte Carlo 與高分子溶液實驗作比較（DOI）。

構成機制的限制也早已建立。Salehi 等人推導親水矩陣釋放的多組分 stress–diffusion 模型，說明靜態 Fickian 標量不能直接移植到膨潤與組成相關傳輸（DOI）。Wang 與 Tsai 比較異質 PVA 水凝膠與 polymer–drug conjugate 的單、雙擴散係數模型（DOI）。Giolando 等人建立含非均勻藥物分佈、孔隙、降解與幾何的開放機理模型，並加入實驗比較（DOI）。Graham 與 Klinge 以有限元素計算強烈異質、酵素鈣化水凝膠中的均質擴散（DOI）。

這 15 篇 primary works 共同阻止一個過度寬廣的標題：週期擴散均質化已建立；有效擴散率描述釋放已建立；連通性、percolation、影像導出的微結構、瞬態偏差、多組分傳輸及實驗驗證也都已有研究。P02 的受限搜尋沒有找到「同一對稱一維 cell、有限週期數、同一 contrast grid，再以 $F$ 、 $t_{50}$ 、 $t_{90}$ 聯合分類」的完全相同協議，但搜尋不到不是不存在的證明。可辯護的位置只是：把這個窄問題做成透明、可再生、可被後續擴展的基準。

一維擴散問題

薄板的無因次空間域為

x\in[0,1].

濃度 $c(x,t)$ 服從純擴散守恆律

\frac{\partial c}{\partial t} =\frac{\partial}{\partial x} \left(D(x)\frac{\partial c}{\partial x}\right).

初始濃度均勻：

c(x,0)=1.

對所有 $t>0$ ，兩個表面均為 perfect sink：

c(0,t)=c(1,t)=0.

方程沒有 source、reaction、binding、dissolution front、degradation、erosion、swelling、advection、stress coupling 或 moving boundary。「藥物釋放」在這裡只是描述一個守恆標量離開理想薄板的動機用語，不是特定配方的模擬。

累積釋放分率定義為

F(t)=1-\int_0^1 c(x,t)\,dx.

兩個合成事件時間是首次交叉：

t_{50}=\inf\{t:F(t)\ge0.5\}, \qquad t_{90}=\inf\{t:F(t)\ge0.9\}.

程式在相鄰輸出時間之間以線性插值找交叉點。這兩個量只是曲線形狀摘要，不是臨床終點，亦沒有藥代動力、劑量或患者結果的含義。

一種對稱 cell 與一個邊界相位

微結構由 $N$ 個完全相同的週期組成。每一週期的首四分之一是慢材料，中間二分之一是快材料，末四分之一再回到慢材料，所以兩相各佔薄板一半：

\phi_{\mathrm{slow}}=\phi_{\mathrm{fast}}=\frac12.

快相擴散率固定為

D_{\mathrm{fast}}=1,

慢相則為

D_{\mathrm{slow}}=\frac{1}{\kappa}, \qquad \kappa\in\{1,10,100,1000\}.

因為 cell 是慢–快–慢並且恰好重複，兩個 perfect-sink 邊界接觸的都是慢相。這個相位在評估前已固定。若把相同週期圖案平移，有限 $N$ 下靠近表面的瞬態可能改變；第一階段沒有對相位平均，也沒有做 boundary-phase ablation。

一維幾何還帶來很強的拓撲限制：每一層慢材料都橫跨整個截面，沒有任何繞路。因此本研究代表的是連續橫向障礙，而不是二維曲折路徑、孤立 inclusions、隨機孔隙或三維 percolating network。

繁中示意圖：四個重複的慢快慢二元單元置於兩個完美吸收邊界之間，右側列出對比一至一千時的調和與算術有效係數比值。 — 凍結的一維 cell 與兩個預先指定的標量 comparator。每個材料界面均對準 finite-volume face；邊界相位及 perfect sinks 沒有被改動。

為何以調和係數作基準

對一維串聯層的穩態擴散，通量 $J$ 穿過每一層時保持不變，因此局部梯度滿足

\frac{dc}{dx}=-\frac{J}{D(x)}.

沿一個 cell 積分後，總阻力等於 $1/D$ 的空間平均倒數，所以週期有效係數是

D_h=\left(\int_{\mathrm{cell}}\frac{dx}{D(x)}\right)^{-1}.

代入快慢各半，可得

D_h=\left(\frac{1/2}{D_{\mathrm{slow}}}+\frac{1/2}{D_{\mathrm{fast}}}\right)^{-1} =\frac{2}{\kappa+1}.

這個 $D_h$ 不是從釋放曲線擬合而來，而是由凍結 cell problem 解析推出。換言之，研究不是拿數據調出一個有利的「harmonic」答案。

同一個係數為何仍可有不同瞬態

把 cell resistance 相加，有助看清「係數正確」與「有限樣本已達極限」的差別。一個週期內，慢相雖只佔一半，卻以 $1/D_{\mathrm{slow}}=\kappa$ 的權重貢獻阻力；快相的對應權重只有一。因此 $\kappa$ 增大時，總阻力主要由慢層控制， $D_h$ 自然趨近 $2/\kappa$ 。這是 cell 尺度的串聯計算，沒有用到 $N$ ，所以只要 phase fractions 與 ordering 不變，不論薄板放一個還是三十二個 cell，解析 $D_h$ 都相同。

有限時間的濃度場卻知道 $N$ 。當 $N=1$ ，左右兩側各有一段相對厚的慢層，中央快層亦很厚；由均勻初值突然切換到兩端 perfect sinks 後，boundary depletion、內部重新分佈與跨慢層傳輸發生在可分辨的不同空間尺度。均質方程只有一個平滑濃度場，不能表示這些 cell-scale transients。當 $N$ 增加，每層厚度按比例變小，許多局部阻力在宏觀距離內重複，解析場才較容易接近以 $D_h$ 表示的平均場。

這段機理解釋與可靠性圖相容，但本文沒有把它冒充證明。六個離散 $N$ 值不能建立 asymptotic error bound，也沒有量測 boundary-layer corrector 或證明某個 convergence order。相同 resistance argument 對這個一維 series geometry 很自然；若層方向改成與主要通量平行，或在二、三維加入可繞過慢相的路徑，effective coefficient 會成為不同的平均或 tensor。正因如此，P02 的問題是「此 family 在此 gate 下何時足夠」，不是「所有異質材料應選哪個平均數」。

故意保留的 naive baseline 是算術係數

D_a=\frac12D_{\mathrm{slow}}+\frac12D_{\mathrm{fast}} =\frac12\left(1+\frac1\kappa\right).

它相對調和值的比率為

\frac{D_a}{D_h}=\frac{(\kappa+1)^2}{4\kappa}.

在 $\kappa=10,100,1000$ 時，比率分別是 $3.025$ 、 $25.5025$ 與 $250.50025$ 。對串聯層幾何，算術混合會愈來愈忽略慢層造成的瓶頸；它在這裡是刻意簡單的負向 baseline，不是這個方向上的嚴肅均質化公式。它在異質網格上表現很差，亦不能推導成「算術平均在所有方向和所有形貌都錯」。

共用同一個無因次時鐘

所有曲線都使用

\tau=D_h t

作橫軸。輸出間隔固定為 $\Delta\tau=0.001$ ，終點固定為 $\tau=0.6$ 。程式不會看到某案例較慢才為它延長 horizon。24 個解析 reference 都在這個固定終點前到達 $t_{50}$ 與 $t_{90}$ ，所以沒有 right censoring。

若均質薄板的係數是 $D$ ，定義 $r=D/D_h$ 。兩端 perfect sink 的解析釋放級數為

F_{\mathrm{hom}}(\tau;r) =1-\frac{8}{\pi^2}\sum_{m=0}^{\infty} \frac{\exp\!\left[-(2m+1)^2\pi^2r\tau\right]}{(2m+1)^2}.

實作使用 512 項。調和 comparator 有 $r=1$ ，所以在 normalized time 上，它對所有 contrast 都是同一條曲線；真正隨 $N$ 與 $\kappa$ 變化的是 finite-cell resolved curve。算術 comparator 使用 $r=D_a/D_h$ ，而經校準的 comparator 使用 $r=D_{\mathrm{fit}}/D_h$ 。

解析微結構 reference 如何計算

reference 採用守恆的 cell-centred finite-volume 離散。每個相界面都恰好落在 control-volume face 上，內部 face 的係數採用

D_{i+1/2}=\frac{2D_iD_{i+1}}{D_i+D_{i+1}},

也就是兩個半格的正確串聯阻力。canonical grid 有 256 cells，refined grid 有 512 cells。兩個數都能被每個宣告 $N$ 的 $4N$ 整除，因此慢四分之一、快二分之一、慢四分之一的結構不會被模糊成跨界面的 cell average。

時間推進使用 fixed-step backward Euler。canonical run 每個輸出間隔內有 128 個 substeps，refined run 有 256 個。對稱 implicit matrix 只被對角化一次，再透過 eigenvalue powers 重現重複的 backward-Euler 更新；不同案例不會得到事後調整的步長。

solver 同時記錄濃度上下界、 $F$ 的單調性、backward-Euler recurrence residual、matrix symmetry、正的 off-diagonal face coefficients，以及空間守恆檢查。守恆計算以 extended precision 組合 interior 與 boundary face fluxes，獨立驗證所有 cell divergences 會 telescopically 化成兩側 perfect-sink outflow。

先驗證，再容許分類

任何 adequate、grey 或 breakdown 標籤，都要等數值檢查全部過關才可被視為證據。

第一個檢查是均質負控制：以 1024-cell finite volume 對獨立解析薄板級數。最大絕對釋放誤差是

2.1678142\times10^{-5},

明顯低於凍結門檻 $2\times10^{-4}$ 。

第二個檢查是所有 24 案例的 joint space–time refinement。全網格最大的 canonical-to-refined release change 是

1.0718674\times10^{-4},

而門檻是 $2\times10^{-3}$ 。最大的相對 $t_{50}$ 變化為 $6.1278\times10^{-5}$ ，最大的相對 $t_{90}$ 變化為 $3.3340\times10^{-5}$ ，兩者都遠低於 $0.005$ 的事件 refinement 限制。

第三組是結構與守恆檢查。所有已保存濃度都留在 $[0,1]$ 外加 $10^{-10}$ 浮點容差內；最大值是 $1.0000000000320508$ ，最小值仍為正。release increments 全為正，最小值 $2.1552\times10^{-5}$ 。最大 operator asymmetry 為零，最小 off-diagonal coefficient 為正，最大 mass-balance residual 是 $2.274\times10^{-13}$ ，最大 backward-Euler recurrence residual 是 $4.091\times10^{-12}$ 。

九個 top-level scientific checks 均為 true：

均質 finite-volume 解符合獨立解析級數；
所有案例通過 joint space–time refinement；
所有濃度保持在容差內；
所有 release curves 單調；
所有 mass-balance checks 通過；
所有 backward-Euler recurrence checks 通過；
所有 operators 對稱且 face couplings 為正；
所有材料 interfaces 都被精確表示；
所有 reference $t_{50}$ 、 $t_{90}$ 在固定 horizon 前發生。

數值誤差與模型誤差如何分開

這三層檢查各自回答不同的反駁。解析均質控制檢查的是：同一 solver 在沒有異質界面時，是否能重現已知 slab series；如果連這一步都失敗，後面的 harmonic discrepancy 可能只是 boundary implementation 或 time integration 錯誤。exact-interface 及 operator checks 檢查的是：binary coefficient 是否真的以宣告方式進入離散式，而沒有把 interface 錯置、把 arithmetic face value 當成 harmonic resistance，或破壞離散守恆。

joint space–time refinement 則問：把 cell 數與 protocol 保持不變，只同時加密 spatial cells 及 backward-Euler substeps，reference curve 與事件時間會不會顯著移動。全網格最大的 release change 只有 $1.0718674\times10^{-4}$ ，而分類涉及的 adequate threshold 是 $0.02$ 、breakdown threshold 是 $0.05$ ；事件 refinement changes 也遠低於相應 event gates。這種數量級分離並不證明 reference 是連續方程的精確解，卻足以排除「分類主要由目前離散誤差驅動」這個較簡單解釋。

濃度 bounds、monotone release、positive face coupling 與 mass telescoping 也不是裝飾性 tests。擴散方程在本設定下應保留非負濃度，兩端 perfect sinks 應令總質量只減不增；如果 numerical curve 出現負濃度、釋放倒退或無法由 boundary flux 解釋的質量消失，即使圖形看似平滑，也不能用來判讀有效係數。這些 invariants 令可靠性曲線具備可解讀的數值基礎；通過它們不會證明 harmonic model 正確，只能排除一些本來就不應接受的數值軌跡。

繁中數值核查圖：左圖把均質 finite-volume 誤差與解析級數門檻比較，右圖顯示所有對比與週期數的聯合空間時間加密變化均很小。 — 獨立均質控制與 joint space–time refinement 把 finite-scale model discrepancy 與單純 under-resolution artifact 分開。圖中門檻在查看分類前已固定。

如何定義 adequate、grey 與 breakdown

對每一個異質案例，只有在最大曲線誤差

\max_\tau|F_h-F_{\mathrm{FV}}|\le0.02

並且兩個事件誤差同時滿足

\frac{|t_{50,h}-t_{50,\mathrm{FV}}|}{t_{50,\mathrm{FV}}}\le0.02, \qquad \frac{|t_{90,h}-t_{90,\mathrm{FV}}|}{t_{90,\mathrm{FV}}}\le0.02

時，調和模型才是 adequate。若最大曲線誤差至少 $0.05$ ，或任何一個事件誤差至少 $0.05$ ，案例就是 breakdown；落在兩組規則之間的是 grey。所有不等號都包含等號。

聯合規則避免只看一個 trajectory norm 而得出誤導分類。例如在 $N=4$ ，三個 contrast 的最大調和曲線誤差約為 $3.7\%$ 至 $4.2\%$ ，尚未觸及 $5\%$ 的曲線 breakdown 門檻；可是其相對 $t_{50}$ 誤差由 $5.96\%$ 起，因此三例仍全部是 breakdown。事件 gate 在這裡捕捉到曲線摘要所關心的時間偏移。

協議也容許沒有漂亮邊界的結果。如果所有案例都 adequate，或者所有案例都 breakdown，程式仍須報告，而不是改動 $N$ 、 $\kappa$ 或門檻去製造更有故事性的圖片。

grey 類別不是含糊帶過

二元 pass/fail 很容易把不同程度的偏差擠成同一結論。這裡的 grey 有明確集合定義：案例沒有同時通過全部 $2\%$ adequate conditions，但亦沒有任何指標到達 $5\%$ breakdown condition。它不是研究者憑視覺覺得「差不多」，也不是允許事後挑選最有利 metric 的保留區。以 $N=8$ 的兩個高 contrast 案例為例，真正阻止 adequate 的只是最大 trajectory error 稍高於 $2\%$ ；兩個 event errors 仍低於 $2\%$ ，而所有指標離 $5\%$ breakdown 還很遠。把它們寫成 breakdown 會誇大結果，把它們寫成 adequate 又會違反 protocol。

grey 的存在亦提醒讀者，「effective enough」必須相對一個用途及 tolerance 定義。本研究選擇 whole-curve maximum error 加兩個 event errors，是因為只看平均平方誤差可能掩蓋局部時間偏移；但另一個應用若關心 flux peak、特定早期區間或不同 crossing level，可靠性地圖可合理地不同。本文沒有證明這組 gates 是臨床或工業標準，它們只是一組在查看結果前固定、能被一致重算的 benchmark decision rules。

此外，24-case 表中的 $\kappa=1$ controls 不會被偷偷加入「七個 adequate」來提高成功比例。七、二、九的分母固定為 18 個 heterogeneous cases；六個 homogeneous controls 的角色是確認 geometry generator 與 comparators 在沒有 contrast 時回到相同問題。這種分母與 control 分工若不說清楚，很容易把方法驗證和研究發現混在一起。

18 個異質案例的完整可靠性圖

精確分類如下：

對比	$N=1$	$N=2$	$N=4$	$N=8$	$N=16$	$N=32$
$\kappa=10$	breakdown	breakdown	breakdown	adequate	adequate	adequate
$\kappa=100$	breakdown	breakdown	breakdown	grey	adequate	adequate
$\kappa=1000$	breakdown	breakdown	breakdown	grey	adequate	adequate

在 $\kappa=10$ ，最大調和 release error 隨 $N$ 倍增，依序由 $14.90\%$ 降到 $7.39\%$ 、 $3.70\%$ 、 $1.85\%$ 、 $0.803\%$ 、 $0.184\%$ 。在 $\kappa=100$ ， $N=1,8,16$ 的對應數字是 $17.11\%$ 、 $2.098\%$ 、 $0.923\%$ 。在 $\kappa=1000$ ，三個數字是 $17.35\%$ 、 $2.123\%$ 、 $0.935\%$ 。這個下降是凍結 family 上的數值趨勢，本文沒有從六個 $N$ 值擬合或宣稱普遍收斂率。

$N=8$ 清楚顯示 contrast 為何會在邊界附近重要。對 $\kappa=10$ ，最大曲線誤差 $1.8535\%$ 、 $t_{50}$ 誤差 $1.4473\%$ 、 $t_{90}$ 誤差 $0.4988\%$ ，全部通過 adequate gate。對 $\kappa=100$ ，最大誤差為 $2.0983\%$ ，剛超過 adequate 的 $2\%$ trajectory threshold，但離 breakdown 很遠；事件誤差是 $1.6828\%$ 與 $0.6224\%$ 。對 $\kappa=1000$ ，最大誤差 $2.1229\%$ ，事件誤差 $1.7079\%$ 與 $0.6365\%$ 。後兩例因此必須叫 grey，而不能寫成失敗。這個邊界個案亦說明，整條曲線與兩個事件時間提供互補資訊；其中一項剛越線，不應抹去另外兩項仍接近 reference 的事實。

到 $N=16$ ，三個 contrast 全部 adequate。即使 $\kappa=1000$ ，最大 release error 也只有 $0.9349\%$ ，相對 $t_{50}$ 誤差 $0.4344\%$ ，相對 $t_{90}$ 誤差 $0.1625\%$ 。在 $N=32$ ，三個最大誤差均約為 $0.2\%$ 或更低。這些數字說明「在本網格上愈細愈接近」，但不能把 $N$ 單獨抽離於 cell geometry、邊界及 tolerance 使用。

繁中可靠性圖：18 個異質案例按調和模型的 adequate、grey 與 breakdown 分類；一、二、四週期全為 breakdown，八週期有一個 adequate 與兩個 grey，更細週期全部 adequate。 — 在 trajectory、$t_{50}$、$t_{90}$ 的聯合門檻下共有七個 adequate、兩個 grey、九個 breakdown。此圖只涵蓋一個對稱邊界相位與一個週期二元 family。

兩條代表曲線應如何閱讀

最粗且最高對比的 $(\kappa,N)=(1000,1)$ 是明確 breakdown。其最大調和 release error 為 $0.1734715347$ ，相對 $t_{50}$ 與 $t_{90}$ 誤差分別為 $0.4602346733$ 與 $0.4154322382$ 。解析微結構 reference 在 normalized time 的事件是 $\tau_{50}=0.09112022838$ 、 $\tau_{90}=0.36269782418$ ；調和曲線則在 $0.04918353984$ 與 $0.21202145529$ 到達，明顯過早釋放。

同一 $\kappa=1000$ 但 $N=32$ 時，resolved curve 幾乎與 harmonic curve 疊合，並通過 adequate gate。係數仍然是 $D_h=2/1001$ ；改變的是 scale separation。同樣的慢、快相各佔一半，但 32 個重複 cell 把兩相分佈得更細，有限瞬態因而更接近週期極限。

算術曲線則因 $\kappa=1000$ 時 $D_a/D_h=250.50025$ ，在 normalized time 幾乎立即釋放。這與串聯阻力的預期一致，卻仍然只針對這種 orientation。若材料改成平行層、可繞行 inclusions 或三維 connected pores，適當的 effective tensor 及 averaging structure 都可能不同。

繁中雙 panel 釋放曲線：在對比一千下比較一個與三十二個週期的解析 reference、調和、算術及早期擬合曲線，展示 breakdown 與 adequate 兩個 regime。 — 調和係數固定不變，只改 finite cell count，瞬態協議便由 breakdown 走到 adequate。所有曲線沿用同一 normalized-time grid 與事件插值規則。

早期擬合與真正的 held-out 檢查

校準 comparator 在

D_{\mathrm{fit}}\in[D_{\mathrm{slow}},D_{\mathrm{fast}}]

內搜尋一個標量，只使用 resolved curve 滿足

0.1\le F_{\mathrm{FV}}\le0.5

的 indices。目標是該早期 window 上的均方誤差；搜尋以 bounded log-scale golden-section 完成 96 次 iteration。 $F>0.5$ 的曲線點與 $t_{90}$ 完全不進入 objective，因此後段是真正的 held-out test，不是同一資料上的重新命名。

預先宣告的見證條件是：早期最大誤差不超過 $0.02$ ，但 held-out 相對 $t_{90}$ 誤差至少 $0.05$ 。結果只有三個案例符合，而且全是 $N=1$ ：

見證	$D_{\mathrm{fit}}/D_h$	早期最大誤差	held-out 最大誤差	held-out $t_{90}$ 誤差
$(10,1)$	$0.5690446013$	$0.0075218043$	$0.0265728009$	$0.1110904572$
$(100,1)$	$0.5254371462$	$0.0084467229$	$0.0288701020$	$0.1209184151$
$(1000,1)$	$0.5211597085$	$0.0085640715$	$0.0290409401$	$0.1216676927$

三個 fitted ratios 都約為 $0.52$ 至 $0.57$ ，表示 optimizer 用一個比 $D_h$ 更慢的 scalar 去追上 coarse-cell 的早期形狀；然而單一 homogeneous curve 仍不能同時重現後段事件。這是一個 model-form mismatch 的具體表現，但因為只有三個見證、單一 fit window 與單一 geometry，不能上升成所有 calibration 的一般結論。

校準成本與 resolved calibration data 亦不是免費的。 $D_h$ 由 cell problem 解析取得， $D_a$ 是 naive mixture， $D_{\mathrm{fit}}$ 則消耗解析曲線資料及 optimization。三者回答不同問題，setup cost 不匹配；本文沒有做 efficiency ranking，也沒有聲稱 early fitting 是可部署的 parameter-estimation 方法。

繁中散點圖：18 個異質案例的早期 window 最大誤差對 held-out t90 誤差，並以門檻線及標籤突出三個一週期見證。 — 三個填色的 $N=1$ 點通過 early-window gate，卻跨過 held-out late-event gate。所有 calibration indices 都在 resolved release fraction $0.5$ 或之前停止。

結果真正說了甚麼

最強而仍被證據支持的句子是：

對這個固定的 diffusion-only periodic slab，harmonic-model agreement 在凍結網格上隨 cell count 增加而改善；經獨立數值驗證後，24 案例網格同時包含 adequate 與 breakdown regimes。

可靠性圖也顯示 boundary 附近的 contrast effect。八個 cell 已足以令 $\kappa=10$ 通過全部 adequate gates，但兩個較高 contrast 仍稍微超過 trajectory 的 $2\%$ threshold，因而是 grey。十六個 cell 對三個已測 contrast 都 adequate。

不過，結果沒有識別一個 universal cell count。改動 boundary phase、volume fraction、layer ordering、event thresholds、sink condition、reporting norm、time horizon 或 dimensionality，地圖都可能移動。P02 沒有完成這些 ablations。它更沒有由 24 個 synthetic cases 推論真實製劑、患者或臨床結果。

早期擬合結論同樣狹窄：存在三個凍結見證，curve-calibrated scalar 可通過宣告的 early window，卻在 held-out $t_{90}$ 失敗。這不是「所有 fitted diffusivity 不可信」，也不表示 $t_{90}$ 具有臨床意義； $t_{90}$ 在此只是未參與擬合的晚期曲線事件。

為何守恆不能省略

最初兩次計算沒有通過守恆檢查，所以當時暫時得到的 adequate、grey 及 breakdown 分類均被棄用。問題來自質量平衡的核對方式，而不是測試案例本身。修正後以 extended precision 組裝內部及邊界通量，再驗證所有 cell divergence 能 telescope 成兩端 sink outflow；model、24 個案例、thresholds 及 fit window 全部保持不變。

修正後兩次完整計算得到相同數值。互相獨立的核對涵蓋 effective coefficients、exact-interface volume fraction、harmonic face flux、analytic slab series、event interpolation 與 censoring、matrix structure、spectral backward Euler 對 direct solve、held-out fit window 的分隔，以及 inclusive classification thresholds。先前的失敗值得保留，因為一條外觀看似平滑的釋放曲線，若無法用邊界通量解釋流失質量，便不能拿來判斷有效係數。

事件時間為何提供額外資訊

Whole-curve maximum 與 event-time error 檢查同一條曲線的不同特徵。前者找釋放分率最大的垂直距離，後者量度水平 crossing 移動多少。在曲線較平的位置，一個不大的垂直偏差可以造成明顯時間位移；在較陡的位置，同樣偏差對 crossing time 的影響可能小得多。因此兩個摘要不能互相取代。

局部線性化可把這個關係寫得更直觀。若 $F(t_q)=q$ ，曲線在 crossing 附近受到小擾動 $\Delta F$ ，時間位移約為 $\Delta t_q\approx-\Delta F/F'(t_q)$ 。分母是當地斜率，所以相同的 release-fraction error 在不同事件位置會轉成不同 time error。本文沒有把這個近似當成誤差界；它只解釋為何聯合檢查曲線與事件比單一 norm 更合適。

$N=4$ 的案例把差別顯示得很清楚。三個 contrast 的最大 harmonic-curve error 約為 $3.7\%$ 至 $4.2\%$ ，尚未超過 $5\%$ trajectory breakdown threshold；但相對 $t_{50}$ 誤差由 $5.96\%$ 起，所以三例仍然都是 breakdown。若只看軌跡門檻，便會漏掉事件定義原本要捕捉的時間偏移。

Early-fit experiment 檢查另一種失效。標量係數只根據 $0.1\le F\le0.5$ 的 resolved curve 選出，然後在不重新擬合的情況下評估 $t_{90}$ 。三個 one-period 見證是在校準資料以外失敗，不能以「早期曲線很接近」消除這個結果；held-out event 正是用來測試這次外推。

這些 metrics 亦指出一個直接的後續實驗。把週期圖案相對兩端 sinks 平移，可能改變早期 boundary layers，卻不會改變 infinite-period harmonic coefficient。對多個 boundary phases 重做相同的曲線與事件分析，便可判斷 $N=8$ 附近的轉折主要來自 bulk scale separation，還是由哪一種材料接觸表面所驅動。

無法被一個平均數消除的限制

只有一維。 慢層橫跨截面，沒有 path-connectivity choice、tortuosity distribution、random pore network 或 percolation topology。即使 phase fractions 相同，二維或三維材料也可能不同。

只有一個相位配置。 每個 cell 都是 slow-quarter、fast-half、slow-quarter，兩個 sinks 都碰到慢材料。boundary-phase effects 是已知的 finite-cell 風險，但本階段刻意沒有探索。

只有一種 constitutive mechanism。 $D(x)$ 靜態而且與 concentration 無關。model 排除 swelling、erosion、degradation、dissolution、binding、reaction、stress coupling、moving fronts 與 non-Fickian memory。

只有 perfect sinks。 兩側 boundary concentration 立即降至零。finite external mass transfer、asymmetric reservoirs、surface resistance 與 changing sink conditions 都不存在。

時間及事件是合成量。 $\tau$ 、 $t_{50}$ 、 $t_{90}$ 只是無因次曲線量，沒有被映射到 exposure、efficacy、toxicity、dose、treatment schedule 或 patient outcome。

網格有限。 四個 contrasts 與六個 cell counts 不能提供 theorem、convergence rate 或 universal validity boundary。分類亦依賴已固定的 $2\%$ 與 $5\%$ gates。

comparator 成本不對稱。 $D_h$ 是解析量， $D_a$ 是 naive baseline， $D_{\mathrm{fit}}$ 消耗 resolved calibration data 及 optimization。三者沒有 matched setup cost，因此結果不是 efficiency 或 total-cost comparison。

沒有 final evaluation。 更廣幾何、boundary shifts、random 或 imaged structures、external calibration 及 final held-out evaluation 尚未進行。第一階段是受控數值 benchmark，不是 formulation recommendation。

下一步應測試甚麼

較完整的研究計劃可以先預註冊，再逐項測試：

在同一一維 cell 上系統改動 boundary phase；
改變 phase fractions 與 layer ordering；
研究 finite- $N$ error 的經驗或理論 scaling；
比較二維 connected 與 disconnected microstructures；
使用有 provenance 的 random 或 image-derived morphology；
改用 finite mass-transfer boundary conditions；
加入 concentration-dependent 或 multicomponent constitutive models；
分別研究 swelling、degradation、erosion、binding、reaction 或 moving boundaries；
進行 physical calibration 與 external experimental validation；
保留真正 final held-out evaluation，再決定可刊登 claim。

本文沒有暗示這些階段已經運行，也不能從 24-case chart 推算它們的答案。這個分界只把第一階段已完成的比較，與仍待測試的問題清楚分開。

結論

有效係數回答的是尺度極限問題；有限釋放實驗回答的是瞬態、邊界條件化問題。在這個 frozen slab 中，當尺度分離足夠清楚，兩者在宣告門檻內一致；當整塊薄板只包含一、二或四個粗 cell，兩者就不一致。

因此，研究不是說「effective diffusivity 沒有效」。它實際標出調和係數何時已足以重現一條釋放曲線及兩個事件容差，以及何時未達標，同時把 numerical error 壓在觀察差異以下。

三個 early-fit witnesses 補充另一層警告：曲線前半段校準良好，不能保證晚期事件正確。這項證據之所以有意義，是因為 held-out boundary 在擬合前已固定，而非看到結果後才切資料。

最誠實的結尾必須保持條件式：在這一個合成、diffusion-only 的週期薄板中，scale separation 改善時調和有效擴散率逐漸可靠；粗的 finite-cell transient 與只用早期資料的 calibration，則可跨過預先宣告的 failure gates。

參考文獻

S. K. Chandrasekaran 與 R. Hillman，〈Heterogeneous model of drug release from polymeric matrix〉，Journal of Pharmaceutical Sciences 69（1980），DOI 10.1002/jps.2600691119。
Jean-Louis Auriault 與 Jolanta Lewandowska，〈Effective Diffusion Coefficient: From Homogenization to Experiment〉，Transport in Porous Media 27（1997），DOI 10.1023/A:1006599410942。
Jee E. Rim、Peter M. Pinsky 與 William W. van Osdol，〈Using the method of homogenization to calculate the effective diffusivity of the stratum corneum〉，Journal of Membrane Science 293（2007），DOI 10.1016/j.memsci.2007.02.018。
David M. Saylor、Chang-Soo Kim、Dinesh V. Patwardhan 與 James A. Warren，〈Modeling microstructure development and release kinetics in controlled drug release coatings〉，Journal of Pharmaceutical Sciences 98（2009），DOI 10.1002/jps.21416。
Timo Johannes Laaksonen、Hannu Mikael Laaksonen、Jouni Tapio Hirvonen 與 Lasse Murtomäki，〈Cellular automata model for drug release from binary matrix and reservoir polymeric devices〉，Biomaterials 30（2009），DOI 10.1016/j.biomaterials.2008.12.028。
Ferdinand Brandl、Fritz Kastner、Ruth M. Gschwind、Torsten Blunk、Jörg Tessmar 與 Achim Göpferich，〈Hydrogel-based drug delivery systems: comparison of drug diffusivity and release kinetics〉，Journal of Controlled Release 142（2010），DOI 10.1016/j.jconrel.2009.10.030。
James A. Kimber、Sergei G. Kazarian 與 František Štěpánek，〈Microstructure-based mathematical modelling and spectroscopic imaging of tablet dissolution〉，Computers & Chemical Engineering 35（2011），DOI 10.1016/j.compchemeng.2010.07.008。
Zbisław Tabor、Paweł Nowak、Małgorzata Krzak 與 Piotr Warszyński，〈Effective diffusivity in transient state〉，The Journal of Chemical Physics 139（2013），DOI 10.1063/1.4818579。
Julia Grund、Martin Körber 與 Roland Bodmeier，〈Predictability of drug release from water-insoluble polymeric matrix tablets〉，European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 85（2013），DOI 10.1016/j.ejpb.2013.08.007。
Ali Salehi、Jin Zhao、Tim D. Cabelka 與 Ronald G. Larson，〈A unified multicomponent stress-diffusion model of drug release from non-biodegradable polymeric matrix tablets〉，Journal of Controlled Release 224（2016），DOI 10.1016/j.jconrel.2015.12.045。
Preston Donovan、Yasaman Chehreghanianzabi、Muruhan Rathinam 與 Silviya Petrova Zustiak，〈Homogenization Theory for the Prediction of Obstructed Solute Diffusivity in Macromolecular Solutions〉，PLOS ONE 11（2016），DOI 10.1371/journal.pone.0146093。
Sandra Barman 與 David Bolin，〈A three-dimensional statistical model for imaged microstructures of porous polymer films〉，Journal of Microscopy 269（2018），DOI 10.1111/jmi.12623。
T.-C. Wang 與 Wei-Bor Tsai，〈A biphasic mathematical model for the release of polymer-drug conjugates from poly(vinyl alcohol) hydrogels〉，Journal of the Taiwan Institute of Chemical Engineers 135（2022），DOI 10.1016/j.jtice.2022.104395。
Patrick A. Giolando 等人，〈Mechanistic Computational Modeling of Implantable, Bioresorbable Drug Release Systems〉，Advanced Materials 35（2023），DOI 10.1002/adma.202301698。
Marc Graham 與 Sandra Klinge，〈Multiscale homogenisation of diffusion in enzymatically-calcified hydrogels〉，Journal of the Mechanical Behavior of Biomedical Materials 149（2024），DOI 10.1016/j.jmbbm.2023.106244。